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2023 - 07 - 18
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科學(xué)家解析結(jié)核桿菌轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)

日期: 2019-03-15
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基因組的遺傳信息得以表達,首先需要 RNA polymerase (RNAP) 以 DNA 為模板合成 RNA?;蜣D(zhuǎn)錄不僅是基因表達第一步,還是基因表達的主要調(diào)控步驟。對 RNAP 分子機器結(jié)構(gòu)、運行機理以及調(diào)控機制的研究能夠回答基因表達調(diào)控的基礎(chǔ)生物學(xué)問題。在轉(zhuǎn)錄起始階段,細菌的 RNAP 與轉(zhuǎn)錄起始σ因子形成復(fù)合物,依次執(zhí)行啟動子雙鏈 DNA 的識別、解鏈以及 RNA 起始合成等關(guān)鍵步驟。細菌 RNAP 通過與多個σ因子結(jié)合特異性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,其中 Extra-Cytoplasmic Function(ECF)σ因子是細菌中種類最多的一類σ因子,它可以感受細菌胞內(nèi)外環(huán)境變化,起始特異性的基因轉(zhuǎn)錄。ECF σ因子賦予細菌適應(yīng)逆境的能力,對于致病菌的致病性和耐藥性尤為重要。以結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)為例,其 RNAP 分別與 10 種 ECF σ因子結(jié)合,通過識別特異啟動子序列啟動相應(yīng)基因表達,多個 ECF σ因子與結(jié)核分枝桿菌的致病、侵染以及耐藥直接相關(guān)。

3 月 11 日,國際學(xué)術(shù)期刊《自然 - 通訊》(Nature communications)在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 / 植物生理生態(tài)研究所 / 中科院合成生物學(xué)重點實驗室張余研究組題為 Structure basis for transcription initiation by bacterial ECF σ factors 的研究論文。該論文解析了兩個結(jié)核分枝桿菌 RNA 聚合酶與σH 的高分辨率轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。這兩個首次解析的細菌 RNAP 與 ECF σ因子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)回答了以下幾個關(guān)鍵問題:1)ECF σ因子與 RNAP 組裝成全酶的方式與 housekeeping σ因子類似,特別是 ECF σ因子連接σ2 和σ4 結(jié)構(gòu)域的 linker 區(qū)域,雖然其序列上與 housekeeping σ因子沒有任何的相似性,但是該 linker 區(qū)域與 RNAP 結(jié)合方式與 housekeeping σ因子的σ3.2 結(jié)構(gòu)域類似,均結(jié)合到 RNA 聚合酶的活性中心,在轉(zhuǎn)錄起始過程中起著至關(guān)重要的作用;2)ECF σ因子采用獨特的機制打開啟動子雙鏈 DNA 形成轉(zhuǎn)錄泡;3)ECF σ因子采用獨特的方式結(jié)合單鏈的啟動子 DNA -10 區(qū)的保守序列,通過對比 RNAP-σH 全酶以及 RNAP-σH-DNA 的兩個復(fù)合物結(jié)構(gòu),張余課題組發(fā)現(xiàn) ECF σ因子采用 Induced-Fit 方式結(jié)合解鏈的啟動子 DNA,而 housekeeping σ因子識別啟動子采用 Lock-and-Key 的模式。兩種模式的區(qū)別在于 Induced-Fit 的方式只能結(jié)合正確的啟動子 DNA 序列,因為只有正確的啟動子 DNA 序列才能夠誘導(dǎo) DNA 的結(jié)合口袋打開,該方式保證了 ECF σ因子轉(zhuǎn)錄起始的專一性;而 Lock-and-Key 的方式能夠容忍一定的啟動子 DNA 序列差異,從而保證了 housekeeping σ因子的轉(zhuǎn)錄起始的高效性和廣泛性。該研究揭示了細菌 ECF σ因子轉(zhuǎn)錄起始的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及分子機制,為基于 ECF σ因子的合成生物學(xué)正交轉(zhuǎn)錄元件設(shè)計提供了理論基礎(chǔ),為靶向細菌 RNAP 的抗生素發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。

張余研究組博士李玲婷和方城力是這篇論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金(31670067 和 3182201)、中科院先導(dǎo)專項(XDB29020000)、中科院重點部署項目(QYZDB-SSW-SMC005)的資助。

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2023 - 07 - 18
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2022 - 07 - 19
骨骼動態(tài)平衡對生活質(zhì)量至關(guān)重要,因為健康的骨骼對活動能力至關(guān)重要,而脆弱的骨骼(如骨質(zhì)疏松癥)容易骨折,導(dǎo)致長期殘疾和死亡。目前已批準的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物包括雙膦酸鹽、降鈣素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,這些調(diào)節(jié)劑通過抑制骨吸收發(fā)揮作用。然而,這些化合物可能有許多副作用,不能刺激新骨形成。在代謝性疾病中需要改善骨密度的方法。利用間充質(zhì)干細胞(MSCs)分化為各種成骨細胞系的治療方法尤其令人感興趣。圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35733339/近日,來自英屬哥倫比亞大學(xué)的研究者們在Mol Ther雜志上發(fā)表了題為“Lipid Nanoparticle Mediated Silencing of Osteogenic Suppressor GNAS Leads to Osteogenic Differentiation of Mes...
2022 - 05 - 05
來源:生物探索 2021-05-07 12:14人體免疫系統(tǒng)是覆蓋全身的防衛(wèi)網(wǎng)絡(luò),是人體的“軍隊”,時時刻刻保護著機體,抵抗內(nèi)部變異垃圾及外來病原微生物的侵擾。然而,隨著社會的不斷進步,食品添加劑的種類也變得越來越紛繁復(fù)雜,食物中的許多添加劑被發(fā)現(xiàn)竟然具有免疫毒性,可能對免疫系統(tǒng)造成不可逆的傷害。近日,《International Journal of Environmental Research and Public Health》雜志發(fā)表了一篇題為“Investigating Molecular Mechanisms of Immunotoxicity and the Utility of ToxCast for Immunotoxicity Screening of Chemicals Added to Food”的研究,發(fā)現(xiàn)在1000中加工食品中常見的兩種化學(xué)物質(zhì)“防腐劑叔丁基對苯...
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