來源： 中國科學(xué)報

年初，一部電視劇《都挺好》火遍全國，大結(jié)局時劇中一直讓人恨得牙癢癢的 “作爹” 蘇大強(qiáng)，因患上了阿爾茨海默氏癥（AD，俗稱老年癡呆癥）而成功“洗白”，惹出了不少人的眼淚。阿爾茨海默氏癥離我們并不遙遠(yuǎn)，由它引發(fā)的故事也是常有耳聞，大多伴隨著無奈與辛酸。

隨著全球老齡化進(jìn)程的加快，愈來愈多的阿爾茨海默氏癥患者將給家屬及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)國際阿爾茨海默氏病協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018 年全世界有 5000 萬老人患有癡呆，每 3 秒鐘，就有 1 位患者產(chǎn)生；中國是阿爾茨海默氏病的重災(zāi)區(qū)，估計有 1000 萬患者。

關(guān)于阿爾茨海默氏癥發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究一直都是科研界關(guān)注的重點之一。近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所姚永剛課題組在阿爾茨海默氏癥的治療研究上取得重要進(jìn)展，該研究闡明了核受體過氧化物酶體α激動劑吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默氏癥分子機(jī)制。相關(guān)論文在線發(fā)表于《自噬》（Autophagy）雜志上。

誘導(dǎo)自噬，清除 Aβ

作為發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，阿爾茨海默氏癥是最常見的老年癡呆類型，其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。其臨床表現(xiàn)為病人漸進(jìn)性記憶喪失、認(rèn)知能力下降并伴有焦慮等其他精神相關(guān)癥狀。

對于阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有很多學(xué)說，其中影響最廣泛的有β- 淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布理論，認(rèn)為 Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件。另一種重要學(xué)說為 tau 蛋白學(xué)說，認(rèn)為過度磷酸化的 tau 蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成，進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。

就發(fā)病因素來看，相關(guān)的可能因素和假說多達(dá) 30 余種，易導(dǎo)致阿爾茨海默氏病的危險因素包括家族史、頭部外傷、甲狀腺病、微生物感染、受教育程度以及喪偶、獨居生活等。

“其中血脂異常是阿爾茨海默氏癥重要風(fēng)險因素之一?！?論文第一作者、中國科學(xué)院昆明動物研究所羅榮燦博士向《中國科學(xué)報》表示，“研究顯示，β- 淀粉樣蛋白的過度產(chǎn)生以及清除不足是誘發(fā)阿爾茨海默氏癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此，促進(jìn)大腦中 Aβ的清除或是預(yù)防和治療 AD 的重要策略?！?/p>

羅榮燦告訴《中國科學(xué)報》：“中國有世界上最大的老年群體，也有世界最多的阿爾茨海默氏癥患者，其護(hù)理和治療將為家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前臨床上尚缺乏有效的阿爾茨海默氏癥治愈方法或藥物，因此針對阿爾茨海默氏癥的新藥靶點探索以及作用于新藥靶點的藥物一直是近些年來各大醫(yī)藥企業(yè)探索的方向。”

羅榮燦介紹說，PPARA 是 PPAR 家族的一個成員。PPARA 可通過靶向目的基因啟動子區(qū)域的 PPAR 反應(yīng)元件，從而對參與糖脂代謝以及炎癥反應(yīng)的基因進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而在細(xì)胞分化、發(fā)育以及新陳代謝（包括糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝）中起關(guān)鍵性作用。

“有研究發(fā)現(xiàn)，PPARA 基因的遺傳變異與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險相關(guān)。自噬是溶酶體介導(dǎo)的一種普遍存在的機(jī)體內(nèi)細(xì)胞降解自身細(xì)胞器以及功能異常蛋白的過程。大量研究表明，自噬功能障礙在阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，因此誘導(dǎo)自噬的發(fā)生有望成為治療阿爾茨海默氏癥的新視角?！?羅榮燦指出。

吉非羅齊和匹立尼酸

研究團(tuán)隊選擇了吉非羅齊和匹立尼酸作為 PPARA 的激動劑?！爸赃x定這兩種藥物，是因為吉非羅齊是 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)批準(zhǔn)的能用于高血脂治療的藥物，而匹立尼酸則是 PPARA 的代表性激動劑?！?論文共同第一作者、中國科學(xué)院昆明動物研究所副研究員蘇凌燕解釋說。

該研究從分子、細(xì)胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統(tǒng)的探索。蘇凌燕介紹說，在細(xì)胞層面，吉非羅齊和匹立尼酸處理神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 U251 和小膠質(zhì)細(xì)胞 HM 后，能夠誘導(dǎo)自噬發(fā)生，利用 mRFP-GFP-LC3 雙熒光慢病毒體系發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物都能誘導(dǎo)自噬流活性增強(qiáng)，并且通過 siRNA 干擾實驗證實這兩種藥物誘導(dǎo)的自噬都依賴于 PPARA。進(jìn)一步的細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，吉非羅齊和匹立尼酸促進(jìn) Aβ清除，該過程也依賴于自噬。在阿爾茨海默氏癥小鼠模型層面，將吉非羅齊和匹立尼酸分別以 50 ? 滋 g/mL 的濃度稀釋到飲用水中，飼喂 8 月齡的阿爾茨海默氏癥模型小鼠兩個月后，行為學(xué)評估結(jié)果顯示吉非羅齊和匹立尼酸可顯著改善這些小鼠的認(rèn)知障礙癥狀。進(jìn)一步研究顯示，吉非羅齊和匹立尼酸能夠有效誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，聚集在 Aβ斑塊周圍，顯著增強(qiáng)它們對 Aβ的吞噬和降解功能，從而改善 Aβ病理生理學(xué)特征，并且該效應(yīng)與自噬的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。

總結(jié)來看，吉非羅齊和匹立尼酸可通過激活 PPARA 介導(dǎo)的自噬，在阿爾茨海默氏癥中具有重要的保護(hù)功能，顯著改善了阿爾茨海默氏癥小鼠受損的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能，并顯著提升阿爾茨海默氏癥模型小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。這些發(fā)現(xiàn)，不僅進(jìn)一步支持了活化星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對 Aβ清除的重要性，佐證了兩者在茨阿爾茨海默氏癥治療中的核心作用；并且找到了新的靶標(biāo) PPARA，為 FDA 批準(zhǔn)的治療高血脂癥的藥物吉非羅齊進(jìn)行阿爾茨海默氏癥治療臨床試驗提供了實驗依據(jù)。

姚永剛表示，考慮到吉非羅齊是 FDA 批準(zhǔn)的用于高血脂治療的藥物，對這個藥物的新的適應(yīng)癥開發(fā)工作，非常有意義。目前姚永剛課題組與該研究所的胡新天課題組開展合作，正在利用阿爾茨海默氏癥獼猴模型進(jìn)行進(jìn)一步實驗，為吉非羅齊有效用于阿爾茨海默氏癥治療積累更多的數(shù)據(jù)。

相關(guān)論文信息：DOI: 10.1080/15548627.2019.1596488