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“不限癌種“療法的挑戰(zhàn)和未來(lái)發(fā)展方向

日期: 2019-08-09
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今日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏(Roche)公司開發(fā)的NTRK,ROS1和ALK抑制劑Rozlytrek(entrectinib)上市,治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者,以及攜帶ROS1基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。這也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”的抗癌療法。自從去年Loxo Oncology/拜耳(Bayer)公司聯(lián)合開發(fā)的TRK抑制劑Vitrakvi(larotrectinib)獲批以來(lái)?!安幌薨┓N”抗癌療法得到了廣大業(yè)界人士和患者的關(guān)注。還有哪些“不限癌種“療法即將問(wèn)世?“不限癌種“的抗癌療法發(fā)展的前景如何?今天的這篇文章里,藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料,與讀者分享這些問(wèn)題的答案。

“不限癌種“療法的理論基礎(chǔ)和面對(duì)的挑戰(zhàn)

我們知道,基因突變是驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞癌變的關(guān)鍵。近年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,讓我們獲得了許多對(duì)癌癥背后的分子生物學(xué)機(jī)理的洞見?;谶@些洞見,我們對(duì)癌癥的分類不再局限于癌癥起源的組織,而是基于腫瘤細(xì)胞攜帶的特定基因變異。這一基于分子生物學(xué)生物標(biāo)志物的分類方法加快了靶向療法的開發(fā),而“不限癌種“的抗癌療法可以說(shuō)是靶向療法中比較特別的一個(gè)分支。這些靶向療法的靶點(diǎn)在起源于不同組織的多種癌癥中存在,而且”不限癌種“療法能夠在多種癌癥類型中表現(xiàn)出卓越的療效。

例如去年獲批的Vitrakvi在攜帶NTRK基因融合的患者中能夠達(dá)到81%的總緩解率。而剛剛獲得FDA批準(zhǔn)的Rozlytrek在這類患者中也能夠達(dá)到57.4%的總緩解率。獲得緩解的實(shí)體瘤患者包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。然而,在這些癌癥患者中,攜帶NTRK基因融合變異的患者不到患者總數(shù)的1%。因此,Vitrakvi和Rozlytrek雖然能夠“廣譜”治療多種癌癥,但是適合接受治療的患者人數(shù)并不多,他們需要接受特定伴隨診斷檢測(cè)來(lái)確認(rèn)腫瘤中攜帶著NTRK基因變異。

那么,有沒(méi)有可能找到既能夠“不限癌種“治療多種癌癥,也能夠治療大多數(shù)患者的真正”廣譜“抗癌藥呢?對(duì)此,業(yè)界專業(yè)人士的預(yù)測(cè)并不樂(lè)觀。因?yàn)椋┌Y之所以難于治療,因?yàn)樗哂蟹浅?qiáng)的異質(zhì)性,這意味著每個(gè)癌癥患者之間,身體不同部位的腫瘤之間,甚至一個(gè)腫瘤中的不同癌細(xì)胞之間,都存在著基因變異上的差異。這導(dǎo)致很多靶向療法只能對(duì)特定組織起源的腫瘤起作用,而無(wú)法擴(kuò)展到”不限癌癥“的范圍。

例如,激活性BRAF基因突變出現(xiàn)在50%的黑色素瘤患者和10%的結(jié)直腸癌患者中。然而,BRAF抑制劑雖然在攜帶BRAF基因突變的黑色素瘤患者中取得了良好的療效,在結(jié)直腸癌患者中卻沒(méi)有作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)直腸癌中抑制BRAF導(dǎo)致EGFR信號(hào)通路的激活,從而繼續(xù)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的分裂。而黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)的EGFR水平很低,因此這一反饋回路沒(méi)有被激活。這種不同腫瘤之間的異質(zhì)性是阻礙“不限癌種“療法開發(fā)的重大障礙。

而且,構(gòu)成不同組織的細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中分化為不同的譜系(lineage),這些分化過(guò)程會(huì)讓不同組織中的細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)通路的依賴性發(fā)生變化。這意味著,即使不同組織中的細(xì)胞在基因突變上沒(méi)有差異,它們對(duì)同一種藥物的敏感性也會(huì)發(fā)生改變,給開發(fā)“不限癌種”療法進(jìn)一步增加了難度。

因?yàn)樯鲜龅膹?fù)雜性,目前的在研“不限癌種“療法主要集中在幾個(gè)信號(hào)通路里,除了TRK抑制劑以外,RET和FGFR也是”不限癌種“療法聚焦的靶點(diǎn)。RET基因融合出現(xiàn)在10-20%的甲狀腺乳頭狀癌,2%的非小細(xì)胞肺癌,和少數(shù)包括結(jié)直腸癌和乳腺癌在內(nèi)的其它實(shí)體瘤患者中。而激活性RET基因點(diǎn)突變出現(xiàn)在60%的甲狀腺髓樣癌(MTC)患者中。

Blueprint公司開發(fā)的pralsetinib(BLU-667)是一款RET特異性抑制劑,目前在名為ARROW的1/2期臨床試驗(yàn)中治療攜帶RET激活性變異的NSCLC,MTC,和其它實(shí)體瘤患者。在今年的ASCO年會(huì)上,NSCLC隊(duì)列的患者達(dá)到60%的總緩解率。

FGFR基因在癌癥細(xì)胞中可能出現(xiàn)融合、擴(kuò)增和激活性點(diǎn)突變,這些變異都會(huì)導(dǎo)致FGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路不受控制地被激活。FGFR基因的這些變異最可能出現(xiàn)在膀胱癌和膽管癌患者中,在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等其它多種癌癥中也有出現(xiàn)。楊森公司開發(fā)的FGFR抑制劑Balversa(erdafitinib)已經(jīng)在今年月獲得FDA批準(zhǔn)上市,治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮患者。目前,該公司已經(jīng)在中國(guó)和美國(guó)開展2期臨床試驗(yàn),使用“籃子“試驗(yàn)設(shè)計(jì),檢驗(yàn)Balversa治療攜帶FGFR激活性基因變異的實(shí)體瘤患者。

因?yàn)檫@些基因突變?cè)谀承┌┌Y類型中出現(xiàn)的機(jī)率很小,因此以“不限癌種“作為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)在招募患者時(shí)可能遇到挑戰(zhàn)。這些療法有可能最初獲批的適應(yīng)癥并不是”不限癌種“的適應(yīng)癥,而是突變出現(xiàn)頻率較高的癌癥類型。比如,楊森公司Balversa最初獲批的適應(yīng)癥為攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮癌。而Blueprint公司的pralsetinib最初獲批的適應(yīng)癥可能為攜帶RET基因突變的NSCLC。

“不限癌種“療法的未來(lái)發(fā)展方向

從現(xiàn)有的研發(fā)管線來(lái)看,針對(duì)特定基因突變的“不限癌種“在研療法能夠治療的患者數(shù)目仍然不多。由于癌癥的異質(zhì)性和不同組織對(duì)基因組不穩(wěn)定性的反應(yīng)不同,發(fā)現(xiàn)能夠?qū)?lái)源于多種組織的癌癥都有效的靶點(diǎn)仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。然而,業(yè)界人士認(rèn)為,免疫療法可能是未來(lái)”不限癌種“藥物開發(fā)的主要方向。

“免疫系統(tǒng)并不在意癌癥的組織來(lái)源,它在意的是癌癥的生物學(xué)?!奔s翰霍普金斯大學(xué)的免疫學(xué)家Honathan Schneck博士說(shuō)。事實(shí)上,第一款獲得批準(zhǔn)的”不限癌種“療法正是PD-1抑制劑Keytruda。在這一方面,基因泰克(Genentech)和禮來(lái)(Eli Lilly and Company)公司都在進(jìn)行臨床試驗(yàn),檢驗(yàn)PD-1/PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應(yīng)癥方面的療效。

而在“不限癌種”的免疫療法開發(fā)方面,開發(fā)出篩選患者的生物標(biāo)志物將是擴(kuò)展療法使用范圍的關(guān)鍵。對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑來(lái)說(shuō),篩選適合“不限癌種”治療的測(cè)試是對(duì)MSI的檢測(cè)。這一測(cè)試已經(jīng)比較成熟,然而MSI-H的患者只占患者總數(shù)的很小部分。目前,有多家公司試圖使用腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)作為對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性的指標(biāo),然而,對(duì)TMB的檢測(cè)還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

隨著“不限癌種”療法的不斷開發(fā),可以預(yù)見的是對(duì)癌癥患者的基因生物標(biāo)志物的檢測(cè)手段也需要不斷進(jìn)步。最近的研究表明,液體活檢能夠準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)癌癥患者攜帶的MSI。而基于下一代基因測(cè)序的液體活檢手段,可以在一次檢測(cè)中檢查與多個(gè)“不限癌種”療法相關(guān)的不同基因生物標(biāo)志物,從而成為幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的有力工具。

而基于特定基因突變的“不限癌種”療法,可能最終發(fā)展成為一系列療法組合,從而對(duì)抗不同組織中腫瘤存在的耐藥機(jī)制。這在治療攜帶BRAF基因突變的結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)得到體現(xiàn),這些患者雖然對(duì)BRAF抑制劑單藥療法沒(méi)有反應(yīng),但是對(duì)BRAF抑制劑和EGFR抑制劑構(gòu)成的組合療法反應(yīng)良好。

摘自:360生物

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