“5年后的今天，他們中將只剩下3名幸存者?！痹谡劦讲痪们皠倓偨佑|過的100名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）新患者時，Howard Fine博士語氣很低沉，也透著幾許無奈。作為威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）的一名腫瘤學(xué)家，從醫(yī)30年來，Howard Fine博士曾治療過不下兩萬名GBM患者，不過，最終的結(jié)果卻很扎心——“你現(xiàn)在很難再看到這些人了，因為他們基本上都死了?！?/p>
Howard Fine博士所經(jīng)歷的，正是GBM在現(xiàn)實生活中的真實寫照。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的惡性原發(fā)性腦瘤，占所有原發(fā)性腦瘤的近四分之一，占所有惡性腫瘤的四分之三；而GBM又是最常見、最具侵襲性的膠質(zhì)瘤類型，占所有膠質(zhì)瘤的一半以上，僅在美國，每年就有約1.2萬個新發(fā)病例。GBM是一個“致命殺手”，一旦被確診，留給患者的時間平均只剩下15個月左右。
GBM如此冷酷無情，自然惹得天怒人怨、人人喊打，不過，一個非常尷尬的事實卻是：在與它的交鋒中，醫(yī)學(xué)界推出的各種手段勝績寥寥，一種 “有心殺賊，無力回天”的感覺油然而生。面對GBM的囂張氣焰，專注于開發(fā)創(chuàng)新癌癥療法的DelMar Pharmaceuticals公司“明知山有虎，偏向虎山行”，開發(fā)出了一種對抗GBM的有力武器——VAL-083。接下來，DelMar Pharmaceuticals總裁兼首席執(zhí)行官Saiid Zarrabian先生將為我們講述VAL-083的“精彩人生”。
標(biāo)準(zhǔn)治療之“殤”
得了GBM，現(xiàn)在是怎么治療的？2015年版《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》推薦的治療方案是：手術(shù)聯(lián)合術(shù)后替莫唑胺（temozolomide，TMZ）同步放化療及TMZ輔助化療。毫無疑問，手術(shù)切除至今仍是應(yīng)對GBM的重要手段，不過，僅憑一把手術(shù)刀，顯然無法殺死每一個癌細(xì)胞?！癎BM很難對付，在生長高峰時，它們每天以1.5%的速度高速增長，而且在大腦里四處流竄，” Saiid Zarrabian先生說：“GBM會侵入大腦中的微毛細(xì)血管，再加上其所處的位置比較特殊，使得我們投鼠忌器，手術(shù)切除非常困難?！?/p>
此外，面對GBM，已有的放、化療手段受到多重因素的影響，表現(xiàn)亦乏善可陳。即便是近來火熱的腫瘤免疫療法，由于GBM是典型的“冷腫瘤”（cold tumor），免疫細(xì)胞難以浸潤，抗腫瘤免疫反應(yīng)相當(dāng)有限。事實上，幾乎所有GBM患者在接受了一線治療后均會復(fù)發(fā)，這些患者的1年生存率約為25%，平均5年存活率則不到3%。
面對不利的局面，研究人員并未放棄尋找和開發(fā)GBM新候選藥物的努力，遺憾的是，其中絕大多數(shù)都在臨床試驗中折戟沉沙。盡管涉及的原因很多，但有一個重要因素不得不提，這便是血腦屏障（blood–brain barrier）的存在。
大腦的構(gòu)造極為復(fù)雜與精妙，擁有血腦屏障這樣的自我防御系統(tǒng)，允許必要的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入，同時限制其他物質(zhì)的進(jìn)入。對于很多藥物而言，因為無法穿越這道屏障，它們沒辦法修復(fù)受損或病變的大腦。因此，想要對付GBM，能否順利穿越血腦屏障是成敗的關(guān)鍵因素之一，而VAL-083解決了這個問題。
VAL-083的前世今生
說起VAL-083，其實它最初是在美國國家癌癥研究所（NCI）開發(fā)的，并在那里開展了40余項1期和2期試驗，涵蓋多項適應(yīng)癥（如卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、GBM），不過，相對而言，對于GBM的研究比較成熟，所以也成為DelMar Pharmaceuticals關(guān)注的焦點。
VAL-083是一種靶向DNA的小分子藥物，其設(shè)計頗為巧妙——通過引起鳥嘌呤N7位置的DNA交聯(lián)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂和癌細(xì)胞死亡。Saiid Zarrabian先生表示：“VAL-083能夠輕易穿越血腦屏障，并在腦腫瘤組織中積累。憑借獨特的雙功能DNA交聯(lián)細(xì)胞毒性機制，VAL-083不受O 6 -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）DNA修復(fù)途徑的影響——作為一種關(guān)鍵性DNA修復(fù)蛋白， MGMT極大地限制了替莫唑胺治療GBM的效果。”
MGMT是GBM重要的預(yù)后因子和療效預(yù)測因子，按照MGMT啟動子是否存在甲基化，可將其分為MGMT啟動子未甲基化和MGMT啟動子甲基化兩種類型。臨床研究結(jié)果表明，對于MGMT啟動子未甲基化的GBM患者而言，替莫唑胺治療的臨床益處非常有限，而VAL-083則展示出了不俗的治療潛力。Saiid Zarrabian先生認(rèn)為，VAL-083有望與放療相結(jié)合，在患者完成放療后作為一種“維持”手段，或者在患者接受過替莫唑胺治療后，作為一種“補救”手段。
2017年12月，美國FDA授予VAL-083用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）快速通道資格。Saiid Zarrabian表示，DelMar Pharmaceuticals計劃用一年左右時間完成現(xiàn)階段的2期試驗，3期注冊研究有望在2021年開始啟動，最早將于2023年上市。
啟示錄
在Saiid Zarrabian先生看來，目前圍繞GBM而展開的創(chuàng)新療法大多表現(xiàn)不佳，也讓不少大型藥企把目光投向他處。嚴(yán)峻形勢下，VAL-083邁出了堅實的一步，為滿足GBM患者的未竟醫(yī)療需求帶來了新的希望。那么，VAL-083的開發(fā)之路帶給了我們怎樣的啟示？Saiid Zarrabian先生提出了三個或許值得借鑒之處：
正確的研究設(shè)計、正確的療效終點以及恰當(dāng)?shù)幕颊呷后w
患者非常重要——臨床研究涉及廣泛的藥代動力學(xué)（PK）分析，想要優(yōu)化藥物療效，患者不可或缺
優(yōu)秀的合作伙伴
Saiid Zarrabian先生強調(diào)，和藥明康德子公司合全藥業(yè)、MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）、中山大學(xué)癌癥中心等一系列合作伙伴的握手，讓DelMar Pharmaceuticals一路上披荊斬棘，在藥物開發(fā)中不斷取得新的突破。
尾聲
漆黑的夜色中，即便只有微弱的螢光，也會帶給人些許暖意。盡管通往GBM終點的道路充滿了艱難險阻，但VAL-083以及它的同伴們卻猶如一座座希望的燈塔，賦予人類前進(jìn)的力量。(生物谷Bioon.com）