嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞療法自問(wèn)世以來(lái)在治療血液癌癥方面可謂是戰(zhàn)功赫赫，然而，T細(xì)胞耗揭卻使其在實(shí)體瘤領(lǐng)域的發(fā)展頻頻受限。但現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的最新研究發(fā)現(xiàn)，c-Jun（一種增加與T細(xì)胞活化相關(guān)蛋白表達(dá)的基因）的功能缺陷是T細(xì)胞耗揭的關(guān)鍵原因，用修飾后的CAR-T細(xì)胞治療的白血病小鼠的存活時(shí)間比常規(guī)CAR-T細(xì)胞更長(zhǎng)。不僅如此，過(guò)度表達(dá)c-Jun的CAR-T細(xì)胞還能夠減輕腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)骨肉瘤小鼠的壽命。相關(guān)文章已在線發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Nature》雜志上。

CAR-T療法通過(guò)基因工程對(duì)患者自身的免疫T細(xì)胞進(jìn)行改造，插入識(shí)別癌細(xì)胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），使其具備攻擊癌細(xì)胞的能力，然后輸注回患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，消滅癌癥。T細(xì)胞耗揭是指，腫瘤微環(huán)境中的CAR-T細(xì)胞在持續(xù)抗原刺激下會(huì)變得反應(yīng)遲鈍，抑制受體越來(lái)越多，失去效應(yīng)功能。然而，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵機(jī)制至今仍是未解之謎。T細(xì)胞耗揭時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生怎樣的影響呢？是否有可能抑制這種耗盡的方法存在呢？

耗揭T細(xì)胞的分子標(biāo)志

帶著這一系列的疑問(wèn)，研究人員使用一項(xiàng)稱為ATAC-Seq的技術(shù)來(lái)進(jìn)行探索，該技術(shù)可精確定位調(diào)節(jié)電路過(guò)表達(dá)或表達(dá)不足的基因組區(qū)域。當(dāng)使用這項(xiàng)技術(shù)對(duì)健康小鼠和T細(xì)胞耗揭小鼠的基因組進(jìn)行了對(duì)比分析時(shí)，果不其然，部分基因表達(dá)模式的確存在顯著差異：疲憊的T細(xì)胞表現(xiàn)出了T細(xì)胞表達(dá)活性的失衡。而導(dǎo)致這一現(xiàn)象的關(guān)鍵原因在于--調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白質(zhì)水平的主要基因，導(dǎo)致抑制其活性的蛋白質(zhì)增加，該基因便是c-Jun。

當(dāng)研究人員通過(guò)過(guò)度表達(dá)該基因來(lái)修飾CAR-T細(xì)胞以恢復(fù)平衡時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)即使在正常條件下，這些細(xì)胞也可以在實(shí)驗(yàn)室中保持活躍并增殖。繼續(xù)用修飾后的CAR-T細(xì)胞治療的白血病小鼠時(shí)，該類存活時(shí)間也的確比常規(guī)CAR-T細(xì)胞治療后的白血病小鼠更長(zhǎng)。后續(xù)探索發(fā)現(xiàn)，表達(dá)c-Jun的CAR-T細(xì)胞還能夠減輕腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)骨肉瘤小鼠的壽命。

c-Jun過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了衰竭的CAR T細(xì)胞的功能

本次研究揭示了CAR-T細(xì)胞療法T細(xì)胞耗揭的關(guān)鍵原因，為該療法的改善提供了理論基礎(chǔ)，并進(jìn)一步挖掘了 CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于實(shí)體瘤的潛力。該研究是在具有人類白血病和骨癌細(xì)胞的小鼠中進(jìn)行的，研究人員計(jì)劃在接下來(lái)的18個(gè)月內(nèi)開(kāi)始對(duì)白血病患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并最終將試驗(yàn)范圍擴(kuò)大到實(shí)體癌，讓我們靜待佳音。(生物谷Bioon.com）